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為進(jìn)一步加強(qiáng)宮頸疾病規(guī)范化診療管理，提高生殖道疾病規(guī)范化治療水平，從而改善對(duì)生殖道疾病患者的醫(yī)療服務(wù)，提高宮頸疾病患者的生存質(zhì)量。“第三期Really網(wǎng)絡(luò)病例研討會(huì)”于2022年3月26日在線上召開(kāi)。此次大會(huì)由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院唐良萏教授擔(dān)任大會(huì)主席，大會(huì)上河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院徐春琳教授，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬巴南醫(yī)院（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院）左宗英教授，貴陽(yáng)市婦幼保健院羅磊磊教授進(jìn)行了瑞琳他抗病例分享，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院陳佩芳教授，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院項(xiàng)濤教授，甘肅省婦幼保健院龍麗霞教授，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院平毅教授等多名權(quán)威專家參與授課討論。

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 徐春琳教授

《瑞琳他抗——病例分享一》

宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是全球女性第二位最常見(jiàn)的惡性腫瘤，而宮頸癌組織中人乳頭瘤病毒（HPV）檢出率高達(dá)99%，因此HPV感染被認(rèn)為是宮頸癌和子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）的必要條件。HPV具有多種不同亞型，其中高危型HPV感染致病的概率顯著高于低危型HPV，高危型HPV的具體致病機(jī)制十分復(fù)雜。

HPV是一類小型、無(wú)包膜、環(huán)狀、雙鏈DNA病毒，是宮頸癌和CIN的重要致病因素。HPV亞型較多，根據(jù)致病力的高低分為高危型和低危型，低危型包括HPV-1、2、3、4、6、7、10、11、13、32、34、40、42、43等，高危型包括HPV-16、18、31、33、35、39、52、58、59等。HPV感染可導(dǎo)致患者宮頸病變，多表現(xiàn)為陰道分泌物增多、陰道不規(guī)則出血、宮頸糜爛和下腹部疼痛等臨床癥狀。

大會(huì)上，徐春琳教授分享了瑞琳他抗在臨床上的應(yīng)用總結(jié)，以及使用瑞琳他抗治療過(guò)程中的大量真實(shí)案例，通過(guò)對(duì)患者定期隨訪，分析臨床特征、病例類型等，顯示了瑞琳他抗在治療HPV感染和宮頸疾病中所取得的顯著效果。瑞琳他抗能夠阻斷生殖道HPV感染，降低HPV病毒載量，預(yù)防宮頸病變發(fā)生，在宮頸上皮內(nèi)瘤變不同級(jí)別中，通過(guò)清除游離病毒顆粒，及早清除受感染的宿主細(xì)胞，打破HPV持續(xù)感染狀態(tài)，提高CIN患者治愈率。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬巴南醫(yī)院（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院）左宗英教授

《瑞琳他抗——病例分享二》

HPV主要通過(guò)性傳播，少數(shù)也可通過(guò)消化道感染或母嬰傳播。男性患者生殖器感染率雖高于女性，但病毒持續(xù)存在的可能性小，因此通常不會(huì)致癌，而女性患者因?qū)m頸和陰道的結(jié)構(gòu)有利于病毒的生存，是主要受害者，宮頸癌在婦科癌癥中排名第四；高危型HPV-16、18在宮頸病變患者中檢出率最高，約占HPV所有亞型的71%，研究高危型HPV的致病機(jī)制、檢測(cè)方法和預(yù)防方法等對(duì)于宮頸癌的早期篩查和治療具有重要意義。

人類是HPV的唯一自然宿主，子宮頸的鱗-柱上皮移行區(qū)是HPV的易感區(qū)域。HPV有嚴(yán)格的組織特異性，主要感染皮膚及黏膜鱗狀上皮。HPV的感染與復(fù)制增殖依賴于上皮細(xì)胞的分化。HPV侵入基底細(xì)胞后，病毒DNA在基底細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，隨基底細(xì)胞的分化成熟逐漸向表層移動(dòng)。在表層細(xì)胞內(nèi)，病毒衣殼蛋白表達(dá)并包裝形成完整的病毒顆粒。因此，成熟的病毒顆粒僅在終末分化的上皮細(xì)胞中產(chǎn)生。分化成熟的上皮細(xì)胞很快脫落，因此盡管HPV的衣殼蛋白具有很強(qiáng)的免疫原性，但不能在感染早期有效地提呈免疫系統(tǒng)。這是導(dǎo)致HPV免疫原性低，易形成持續(xù)性感染的重要原因之一。

左宗英教授分享了瑞琳他抗在臨床上的應(yīng)用總結(jié)，以及使用瑞琳他抗治療過(guò)程中的大量真實(shí)案例，通過(guò)對(duì)患者定期隨訪，分析臨床特征、病例類型等，顯示了瑞琳他抗在治療HPV感染和宮頸疾病中所取得的顯著效果。瑞琳他抗，對(duì)于無(wú)法自我清除的HPV感染患者，阻斷其HPV持續(xù)性感染，降低病毒載量負(fù)荷進(jìn)而防止宮頸病變有著重要意義。陳麗教授強(qiáng)調(diào)了越早干預(yù)，越容易清除HPV病毒，隨著宮頸癌前病變級(jí)別的增加，清除HPV病毒就比較困難，所以在早期進(jìn)行宮頸癌前病變的干預(yù)對(duì)預(yù)防宮頸癌的發(fā)生具有重要的意義。

貴陽(yáng)市婦幼保健院 羅磊磊教授

《瑞琳他抗——病例分享三》

HPV有3個(gè)基因功能區(qū)：早期區(qū)、晚期區(qū)和上游調(diào)控區(qū)，其中早期區(qū)編碼早期蛋白E1、E2、E4、E5、E6和E7，參與調(diào)節(jié)病毒的生命周期、調(diào)控DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和病毒蛋白的翻譯等；晚期區(qū)編碼晚期蛋白L1和L2，即病毒的衣殼蛋白，主要參與細(xì)胞表面吸附、病毒顆粒包裝及病毒進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)過(guò)程；上游調(diào)控區(qū)含有順式調(diào)控單元及病毒復(fù)制的起點(diǎn)，負(fù)責(zé)調(diào)控病毒基因的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

E2蛋白在HPV的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中發(fā)揮著不同的調(diào)節(jié)作用，主要體現(xiàn)在病毒感染的時(shí)期。在高危型HPV基因組與宿主整合后，宮頸復(fù)層鱗狀上皮基底細(xì)胞內(nèi)的E5蛋白會(huì)上調(diào)受體酪氨酸激酶的表達(dá)，以維持病毒的生命周期、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程。低危型和高危型HPV的致病力差異主要體現(xiàn)在HPVE6、E7蛋白，低危型HPVE6、E7蛋白僅存在于被感染細(xì)胞的胞質(zhì)，并不能誘導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化。而高危型HPVE6、E7蛋白可以進(jìn)入宿主細(xì)胞核，是維持HPV陽(yáng)性癌細(xì)胞惡性表型的關(guān)鍵因素，與細(xì)胞轉(zhuǎn)化和永生密切相關(guān)。

羅磊磊教授分享了在臨床中的大量案例，通過(guò)對(duì)比使用瑞琳他抗治療HPV過(guò)程中的真實(shí)案例，定期隨訪，顯示了患者在使用瑞琳他抗治療后所取得的顯著效果。瑞琳他抗lgY多克隆抗體功能性凝膠聯(lián)合物理治療高危HPV感染合并CIN患者，有助于鞏固物質(zhì)治療效果，并且可以很好預(yù)防復(fù)合、減少術(shù)后并發(fā)癥以及提高HPV轉(zhuǎn)陰率，CIN治愈率，適應(yīng)臨床聯(lián)合治療，療效效果更顯著。

HPV的E6和E7蛋白具有病毒癌基因功能，與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。E6和E7蛋白分別可與抑癌性的P53和pRB 蛋白結(jié)合，導(dǎo)致P53和pRB蛋白失活，破壞細(xì)胞增殖周期的正常調(diào)控，干擾P53和pRB蛋白抑制細(xì)胞分裂和增殖的功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞永生化而持續(xù)惡性增殖。此外，司馬妮等發(fā)現(xiàn)E6、E7不僅可以導(dǎo)致人類上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，若阻斷E6和E7后，高危型HPV陽(yáng)性的宮頸癌細(xì)胞株的惡性表型可以被逆轉(zhuǎn)。Kang等發(fā)現(xiàn)，HPV16表達(dá)的E6、E7可以下調(diào)干擾素的表達(dá)、促進(jìn)白介素18的表達(dá)，為病毒持續(xù)復(fù)制和惡變細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視提供了基礎(chǔ)，使微小病變逐漸積累，以致誘發(fā)宮頸癌。

最后，與會(huì)專家再次肯定了瑞琳他抗在HPV以及宮頸疾病診療中的重要性，贊揚(yáng)了瑞琳他抗攜手基金會(huì)援助項(xiàng)目、商業(yè)保險(xiǎn)等最大程度減輕患者負(fù)擔(dān)的巨大努力。隨著病因?qū)W的進(jìn)一步突破、子宮頸癌病變機(jī)制研究的進(jìn)一步深入、HPV檢測(cè)和診療技術(shù)的進(jìn)一步提高，將會(huì)大大提高子宮頸癌的早期診斷率、早期預(yù)防率，從而降低子宮頸癌的發(fā)病率和病死率。相信在不久的將來(lái)，子宮頸癌將會(huì)是一種完全可以預(yù)防和治療的腫瘤。